定義: 非先天/後天血紅素合成或紅血球細胞膜造成的溶血
臨床症狀
貧血: 虛弱、頭暈、心悸、心搏過速、胸悶、蒼白、新的cardiac murmur
黃疸、茶色尿
脾臟腫大
檢驗
Immune-Mediated Acquired Hemolytic Anemia
包含三種: autoimmune、alloimmune、drug induced
Autoimmune hemolytic anemia (AIHA)
Primary: idiopathic，女性常見，40~50歲為高峰
Secondary: with an underlying disorder
診斷
Direct comb test: 病患的RBC 加上anti-IgG或anti-C3d antibody，偵測血球上有無IgG或補體存在 🡪 not specific(confirmatory screen)、與嚴重度無關
(圖片來源: Tintinallis 8E)
Indirect comb test: 偵測病患血漿中對抗RBC specific surface antigen的抗體
(圖片來源: uptodate)
AIHA可再分成三群: warm type、cold type、mixed type
Warm antibody autoimmune hemolytic anemia
Autoantibody與RBC在37°C附著最強
佔AIHA 70~80%
Female predominance (2:1)
Primary與secondary佔比各半；secondary disease與lymphoproliferative、autoimmune disease、post-infection等有關
主要為IgG autoantibody攻擊Rh(D)抗原
主要為血管外溶血並產生spherocyte (splenic macrophage為主；hepatic macrophage或稱Kupffer cell為次)；spherocyte越多表示溶血越嚴重
Steroid responsive(70%–80%) 🡪high-dose steroid (主要治療)
1~2 mg/kg/day PO 3~4週
80~85%可改善，complete remission僅約30%
Monoclonal antibody(如rituximab)
免疫抑制劑(如AZA、MMF、cyclosporine、cyclophosphamide等)
semisynthetic androgen(如danazol)
Splenectomy: 減少細胞外溶血、減少autoantibody production，約60%病患可獲得改善。併發症是encapsulated bacteria造成的overwhelming postsplenectomy infection🡪 規則接種pneumococcal & meningococcal疫苗
Plasma exchange: 等類固醇、免疫抑制劑起作用前的暫時治療
IVIG: 可做為無法長期使用類固醇或免疫抑制劑患者的附加治療
Life-threatening anemia: 給allogeneic RBC transfusion
Cold antibody autoimmune hemolytic anemia
Autoantibody與RBC在0~4°C附著最強
補體附著在RBC表面引發complement cascade
血管外溶血(肝臟Kupffer cell)或血管內溶血
Cold agglutinin disease: IgM autoantibody against I antigen
暴露在寒冷環境會惡化
症狀: Raynaud’s phenomenon, acrocyanosis, tissue necrosis/gangrene, painful discoloration, livedo reticularis(網狀青斑), vascular occlusion
Primary disease: 慢性反覆發生，多發生於年長女性(peak 70 y/o)
Secondary disease:
Lymphoproliferative disorder(CLL, lumphoma)會有較顯著的溶血
Mycoplasma, EBV/Infectious mononucleosis, novirus, VZV, CMV, influenza, HIV, E. coli, Listeria, Treponema pallidum等感染所致通常為self-limited
治療原則: keep warm、口服葉酸維持RBC製造
類固醇通常無效(response rate 35%)
Splenectomy效果差(肝臟Kupffer cell為主)
免疫抑制劑(如chlorambucil, cyclophosphamide, INF-α, fludarabine, rituximab等) 🡪感染原因造成的不需要免疫抑制劑，hemolytic anemia通常是self-limited
可考慮併用plasmapheresis (IgM在血管內)
輸血(37°C溫血): 只用在嚴重的cardiac/cerebrovascular ischemia，因其可能加重溶血(抗體會攻擊donor RBC且donor complement也會加劇溶血)
Paroxysmal cold hemoglobinuria: IgG autoantibody against P antigen
Biphasic hemolysin IgG autoantibody = Donath-Landsteiner (D-L) antibody 🡪 低溫下與RBC結合引發補體反應🡪血管內溶血🡪hemoglobinuria
症狀: 深色尿、發燒畏寒、頭痛、腹痛、嘔吐腹瀉、腳痛背痛
Primary disease: 少見，慢性反覆發作的成人應考慮梅毒
Secondary disease: 多見於小孩上呼吸道感染後(measles, mumps, EBV, CMV, VZV, adenovirus, flu A, mycoplasma, Hib, E coli)，大部分是self-limited
處置: keep warm
小孩出現嚴重貧血可考慮使用類固醇(但感染造成的溶血通常是self-limited，對於類固醇好處不明)
脾臟切除無效
Plasmapheresis只用在life-threatening情況
輸血只用在嚴重貧血病患(donor P antigen會刺激抗體產生更多)
成人可考慮Rituximab
Mixed-type AIHA
warm & cold autoantibody都有
可以是primary 或 secondary disease(lymphoproliferative disease或 autoimmune disease如SLE)
通常是chronic with severe exacerbation
Steroid有效
Splenectomy有效
Immunosuppressive therapy有效
Alloimmune hemolytic anemia
碰到異體RBC後產生alloantibody，alloantibody不會攻擊病患自己的RBC
Hemolytic disease of the newborn
Rh(D)陰性的母親懷了Rh(D)陽性的胎兒，母親的免疫系統產生IgG並跨過胎盤攻擊胎兒的血球
Transplacental/ fetomaternal hemorrhage: 可在mniocentesis、chorionic villus sampling、delivery、abortion發生，可能促使maternal alloantibody產生
可以從輕度到重度(hydrops fetalis)
預防: Anti-D IgG after fetomaternal hemorrhage or delivery
治療: intrauterine/intravascular fetal transfusion, plasma exchange, IVIG
Hemolytic transfusion reaction
症狀: 發燒、胸痛、腰痛、喘、心搏過速、低血壓、少尿、hemoglobinuria
可以是立即發生或輸血3~7天後發生
更多輸血相關內容請見” Ch238 Transfusion Therapy”
Drug-induced hemolytic anemia
機轉: drug exposure導致抗體產生對抗RBC
發生率低(1/1,000,000)
Direct antigen test可以是陽性或陰性，與AIHA難區分
處置: 立即停藥，嚴重者可考慮使用類固醇
(圖片來源: Tintinallis 8E)
Microangiopathic syndrome
Microangiopathic hemolytic anemia (MAHA)
血小板藉由von Willebrand factor在微血管凝集 🡪 RBC通過部分阻塞的小動脈或微血管 🡪 fragmentation 🡪 Schistocyte-forming hemolysis
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)
成人較常見(30~50歲，女性)
ADAMTS-13缺乏
(圖片來源: NEJM. 2002 Aug 22;347(8):589-600)
Classic pentad: *CNS abnormalities、renal pathology、fever、MAHA、thrombocytopenia
加劇因子: 懷孕、感染(HIV)、發炎(influenza vaccine, pancreatitis)、藥物(如Ticlopidine、Clopidogrel等，可能需要數週才能緩解)
臨床發現:
Thrombocytopenia
Microthrombi導致end-organ damage: seizure、stroke、coma、AKI
凝血功能正常(和DIC的不同)
處置
Plasma exchange: 40 mL/kg 最多病患plasma volume 1~1.5倍
FFP: plasma exchange無法立即執行前可以先給予FFP
Factor VIII infusion: 含ADAMTS-13 activity
輸血、抗癲癇、血液透析 PRN
避免給予platelet transfusion(加重thrombosis)，除非life-threatening bleeding
Aspirin: 嚴重thrombocytopenia情況下增加出血風險；血小板正常還是可以給有cerebrovascular/ cardiovascular indication者使用
Heparin: 沒好處
Autoimmune TTP可考慮使用類固醇rituximab、cyclosporine
復發(接受plasma exchange復原30天以上): 20~50%病患復發，通常在兩年內發生。若因懷孕誘發TTP者可能在下一次懷孕復發
死亡率: 孕婦死亡率在plasma exchange後死亡率降低，但胎兒死亡率未降低(placental microvascular occlusion)
Hemolytic-uremic syndrome (HUS)
小孩較常見
Classic triad: MAHA, *AKI, thrombocytopenia
Typical HUS(>90%): 多發生在1~4歲小孩，發燒伴有血便腹瀉。Shiga toxin-producing E. coli (O157:H7)、Shigella、Yersinia、Campylobacter、Salmonella為可能感染
Atypical HUS(5~10%): 發生在大小孩或成人，易與TTP搞混(但預後較差)，可因感染(Streptococcus pneumonia、EBV)或非感染原因(骨髓移殖、化療)引起
機轉: Shiga toxin與腎絲球、腎小管、腦、腸道或胰臟細胞表面受器，形成如同內皮細胞及血小板上的CD36，引來抗毒素的抗體攻擊。Toxin-mediated microvascular injury引發血小板聚集及消耗
(圖片來源: NEJM. 2002 Aug 22;347(8):589-600)
胰臟內的microthrombi導致β cell死亡🡪高血糖、new onset DM
症狀: 腹痛、腹瀉(血便或非血便)2~14天後出現nephropathy。常常沒有發燒
處置
Typical HUS治療原則: supportive care(輸液、輸血、止痛、洗腎)
不給antimotility drug(增加HUS機會)
抗生素: 無定論(可能會增加Shiga toxin釋放)
Atypical HUS: eculizumab
Outcome
Typical HUS病患有55~70%出現AKI(但85%會改善)，死亡率5~15%
Atypical HUS outcome較typical HUS差，約50%永久性腎損傷及神經學異常，死亡率25%
<Thrombotic microangiopathy總表>
(圖片來源: Nat Rev Nephrol. 2021 Aug;17(8):543-553.)
Macrovascular hemolysis
Prosthetic heart valve: 亂流 + 高剪力 + paravalvular leak = hemolysis
其他原因:
Intracardiac patch repair
Aortofemoral bypass
Coarctation of the aorta
Severe aortic valve disease
Ventricular assist devices
Extracorporeal circulation (如ECMO、plasma exchange、血液透析)
治療: 鐵&葉酸補充、β-blocker、pentoxifylline
Additional Causes of Hemolysis
感染
瘧疾: Protozoan infection；blackwater fever & hemoblobinuria
Babesiosis(巴貝氏蟲症): Protozoan infection
Clostridium perfingens: 毒素使RBC溶解
動物毒素
蜂螫: 需要大量毒液注入
Brown recluse spider(棕色遁蛛、遁蛛傷)
響尾蛇(Pit viper)、蝮蛇(Crotalinae)、眼鏡蛇(Elapidae)、蝰蛇(Viperinae)
化學暴露
砷(Arsine): can present 24h after exposure
萘(Naphthalene)
外傷
March hemoglobinuria: 跑者、軍人等，通常沒有anemia但有hemoglobinuria
考古題
<111年度急專口試>
55歲女性，最近頭痛、發燒5天來急診，神智略為不清。Vital signs: HR 90/min, RR 20/min, BP 120/80 mmHg, BT 38.0℃, SpO2 99%。你想要問哪些病史？你想做哪些理學檢查？
發燒、頭痛、意識改變🡪發燒多久了? Sudden onset? CNS infection症狀如頸部僵硬、噁心嘔吐等? 有無呼吸道、胃腸道、泌尿、皮膚感染症狀? 血便黑便? 尿量減少? 本身有無慢性病、免疫疾病、服用免疫抑制劑? TOCC?
PE是否出現cranial nerve症狀? 頸部Kerning/Brudzinski sign? 呼吸音是否? 肚子有無壓痛? 有無傷口皮疹?
COVID-19 PCR (-), Conjunctiva pale, sclera icteric. Some skin rashes over bilateral legs (as image). 你想要做哪些檢驗及檢查？
Pale 🡪 Hb
Jaundice 🡪 direct & total bilirubin, PT, AST, ALT
Fever workup 🡪 WBC/DC, CRP, blood culture…
Lab data: WBC 12000, Hb 8.5, Plt 15000, BUN 27, Cr 2.5 , AST 22, ALT 25, T-bilirubin 2.3, CRP 26 (mg/L). 有哪些可能的鑑別診斷？是否有其他要加做的檢查？
Anemia + hyperbilirubinemia 🡪 確認有無bleeding focus，另需考慮溶血性貧血，補驗D-bilirubin、血液抹片
Thrombocytopenia、anemia、AKI 🡪 HUS triad
HUS triad + consciousness change + fever 🡪 TTP pentad
加驗凝血功能PT、aPTT、d-dimer
除了HUS、TTP，需確認藥物史(DITMA)，排除感染、惡性腫瘤或任何導致DIC的可能
如果有懷孕要考慮HELLP(但HELLP很少AKI)
Peripheral blood smear as following image. 是否有異常？該異常代表什麼意義？要如何治療此病人？請與病人兒子解釋病情。（家屬無醫療相關專業）
破碎的schistocyte
小、深色、高密度、無central pallor的spherocyte(如下圖)
(Uptodate)
藍灰色未成熟的RBC (polychromasia/reticulocyte) (如下圖)
綜合臨床症狀、血液檢驗及血液抹片，推斷為TTP。TTP乃因名為ADAMTS13酵素缺乏導致，又以女性更好發者。治療方法為血漿(plasma exchange)，在血漿置換執行之前我們可以先給他一些血漿輸液，若腎功能持續惡化可能要考慮洗腎，若癲癇發作我們會給予抗癲癇藥物，若貧血狀況更加嚴重我們會給予適當輸血
<各年度急專筆試>
111年
Intussusception症狀: 陣發漸進的腹痛；嘔吐；血便(50% grossly bloody、25% occult blood)；不痛不吐時表現正常
Meckel's diverticulum症狀: 血便、腹痛、腸阻塞
HSP: 皮膚purpura；關節炎；腹痛；腎病(血尿、腎衰竭)；沒有thrombocytopenia、coagulopathy
HUS: classic triad(MAHA、AKI、thrombocytopenia)；腹痛；腹瀉(血便或非血便)；常常沒有發燒
去掉貧血、血小板低下、凝血異常、嘔吐、關節痛、血尿等症狀，可以選(B)
106年
TTP Classic pentad: CNS abnormalities、renal pathology、fever、MAHA、thrombocytopenia
Microthrombi可導致end-organ damage如 seizure、stroke、coma、AKI等
TTP不像DIC不會有凝血功能問題
105年
Warm AIHA對於類固醇的response rate約70~80%，另可用免疫抑制劑如AZA、MMF、cyclosporine、cyclophosphamide等，脾臟切除可使60%病患獲得改善(切除後須接種pneumococcal、meningococcal vaccine)，plasma exchange、IVIG可作為暫時治療，必要時可給予輸血
Cold AIHA首要治療是保持溫暖，另可給予口服葉酸維持紅血球製造。對於類固醇的response rate約35%，脾臟切除效果不佳，因感染造成的病患不給予免疫抑制劑，嚴重病患必要時可輸血
100年
HUS classic triad: MAHA、AKI、thrombocytopenia
其他症狀: 腹痛、腹瀉(血便或非血便)、可能沒有發燒、高血糖(new onset DM)
病患有: 腹痛、發燒、腹瀉、腎衰竭、貧血、血小板低下 🡪 HUS
98年
跟前一題一樣XD
留言
張貼留言