Acetaminophen overdose是美國常見的中毒案例，容易造成acute liver injury。台灣的 acetaminophen藥證就發了2246種，隨時都有可能遇到複方成藥裡面有acetaminophen (以下簡稱APAP)。
毒物動力學 (Toxicokinetics)
約2小時內會吸收(absorption)，約4小時內達到血清濃度的高峰(serum peak)，若服用高劑量或同時服用其他藥物(co-ingestions)，血清濃度的高峰可能會延遲或出現第二個高峰。
Volume of distribution(Vd): 1L/kg
用來推估藥物在體內的實際攝入量 (A = C x Vd)
蛋白質結合率(Protein binding): 10-30%
半衰期: 2-3小時，肝功能受損時半衰期會延長
毒性 (Toxicity)
NAPQI具有肝毒性，也會造成急性腎衰竭 (因導致Acute tubular necrosis, ATN)
Massive overdose時會出現意識障礙、lactate上升或出現5-oxoprolinemia (這個項目長庚醫院不能驗)
中毒臨床表現
一開始的症狀多為噁心、嘔吐，故不建議洗胃。
肝功能異常在24-48小時才會上升；72-96小時會到最高峰，此時也會開始看到bilirubin上升、PT prolong，接下來絕大多數的人會逐步復原，少數的人會走向hepatic failure。
Early massive overdose的病人一開始會出現意識障礙與metabolic acidosis，但不會看到肝功能異常。
風險評估及致毒劑量
大人：>150mg/kg 或 > 7.5 g (擇低)
小孩(6歲以下)：>200mg/kg
並以Rumack-Matthew Nomogram評估single-acute (4-24小時內) ingestion發生hepatotoxicity的機率大不大及是否要使用NAC治療。
200 line (藍線)：在藍線右上方，約60%會發生acute hepatic injury (定義為AST或ALT >1000)，其中約5%發生hepatic failure。
150 line (橘色虛線)：在橘色虛線右下方，<1% 會發生acute hepatic injury，<0.02% 發生hepatic failure。故訂150 line為治療曲線(英國訂100 line)。
以最早可能的攝入時間開始算，因acetaminophen會在攝入後4小時到達peak，故從4小時開始對表。
如果不小心提早抽，應於post-ingestion 4小時重新檢驗 [APAP]
對於服用緩釋型(XR)、合併服用他種藥物(co-ingestion)、服用大劑量(50g)或對表出現在150 line的臨界點，可以於4小時後再次檢驗[APAP]。若4小時重複檢驗會超過8小時的黃金治療期，應先給予NAC治療。
高風險族群(慢性酗酒、營養不良)或提早抽[APAP]就發現濃度非常高，就能開始治療。
NAC可以用於孕婦。
除汙 (Decontamination)
因為有很好的解毒劑NAC，故不建議洗胃。
活性碳：攝入後4小時內可以給，可以請病人直接喝。但如果噁心嘔吐很嚴重，不用勉強給。
解毒劑 (Antidote)
NAC：8小時之內給幾乎不會發生hepatotoxicity。
21-hour IVF protocol，在長庚又叫3 bag protocol
1st bag: 150mg/kg loading 1小時 (max 15g)
2nd bag: 50mg/kg x4小時 (12.5mg/kg/hr)
3rd bag: 100mg/kg x16小時 (6.25mg/kg/hr)
加在D5W或half saline中使用，於3rd bag結束前抽[APAP]、AST，如果仍然可以測得到，則繼續使用3rd bag的劑量，直到達到停藥條件，或發生hepatic failure要換肝為止。
懷孕、肝衰竭或是持續嘔吐的病人，建議使用IVF protocol。
72-hour PO protocol
140mg/kg PO loading, 70mg/kg Q4H x 17 doses (總共吃18次藥)
對於低風險的病人可以選用short course PO NAC，但講師建議使用IVF protocol為主
停藥條件
IVF及PO都有效，在IVF的病人可能發生類過敏反應 (anaphylatoid reaction, 跟滴太快有關)，兒科病人可能會因為使用D5W或half saline出現低血鈉。口服的缺點是很臭。
加強排除 (Enhanced elimination)
洗腎：以下為教科書criteria，實際上還是看臨床狀況做決策
Massive overdose [APAP] >1000μg/mL
意識障礙合併乳酸中毒且[APAP] >900，在已經給予NAC治療的情況下，可以考慮
意識障礙合併乳酸中毒且[APAP] >700，且沒有NAC可以治療
遇到massive overdose建議與毒物學專家討論，如10幾個小時前吃，也許[APAP]不高，但有lactic acidosis，仍可以考慮洗腎。
支持性治療 (Supportive care)
換肝：以King’s College criteria判斷，specificity高，若以下條件符合，表示存活率<20%
經過fluid resuscitation後，Arterial pH <7.3 或 lactate >3.0mmol/L (27.03 mg/dL)
或是雖不符合acidosis，但同時符合 Cr >3.3 mg/dL, PT >100 secs (或INR>6.5), grade III-IV encephalopathy
在肝源不充足的地方，採用King’s College criteria找出最需要換肝的族群。
超高濃度中毒 (massive overdose)
目前沒有好的guideline，但超過300 line(橘線)，即使在時間內給予治療，仍有10%會發生hepatotoxicity，超過500 line(紅線)，則有20-40%會發生hepatotoxicity。
[APAP] >300 line，建議增加NAC劑量，可以同時並用IVF及PO protocol，或單獨IVF protocol並持續給予12.5mg/kg/hr (2nd bag)的劑量。
每16-24小時追蹤 [APAP], AST, total bilirubin, PT，停藥條件同上。
重複過量攝入 (Repeated supratherapeutic ingestion, RSI)
因為超過24小時，不能用nomogram，可以從劑量或抽血檢驗來評估可能造成 acute liver injury的風險。
大人中毒劑量：
24小時內 >200mg/kg (>10g) (24小時內吃了20顆)
48小時內每天吃 >150mg/kg/day (6g/day)
好幾天每天吃 >4g/day
小兒中毒劑量：
>100mg/kg/day 吃超過三天
檢驗標準：[APAP], AST/ALT, PT, T. bilirubin，符合以下任一條件就治療
[APAP] >10
AST/ALT異常
Any synthetic dysfunction (即PT prolong或bilirubin上升)
Acetaminophen複方 (Acetaminophen combination product) 中毒
複方常見成分包括甘草(glycyrrhiza)、鎮咳(dextromethorphan, codeine)、麻黃鹼(methylephedrine, phenylephrine)、H1抗組織胺(promethazine, chlorpheniramine, carbinoxamine)、化痰(Guaifenesin)、維生素C(Ascorbic acid)、弱嗎啡(tramadol)、阿斯匹靈、肌肉鬆弛(carisoprodol, solaxin)、咖啡因等等。
複方藥物可能會有Crossing line (再抽一次[APAP]越過nomogram的治療曲線)，尤其在緩釋型或同時吃了嗎啡類(opioids)或抗膽鹼類(anticholinergics)，後兩者會降低腸胃蠕動，增加藥物吸收的可能性。
得到原本的[APAP]後，間隔4小時再追蹤一次[APAP]，若越過150 line就用NAC治療。
<特殊實例>
35歲男性，酗酒、憂鬱症病史，來急診前4小時吃了10顆500mg APAP。4小時[APAP] 70μg/mL, AST/ALT 80/76。是否要治療？
是否要把AST/ALT的異常當作病人的baseline。
假設病史可以信賴，並不需要馬上治療，可以過一段時間再追蹤，如果AST/ALT上升，再開始治療。也可以基於酗酒為高風險病人，一開始就給予NAC治療，24小時候再追蹤，如果AST/ALT持平則可結束治療。
<特殊實例>
21歲女性，沒有特別過去病史，來急診前4小時吃了20顆500mg APAP及10顆Vena，目前意識昏沉，有噁心嘔吐。4小時[APAP] 145μg/mL, AST/ALT皆正常。
Co-ingestion含有anticholinergics，建議4小時後再追蹤，若越過150治療線則開始治療。
<特殊實例>
21歲女性，沒有特別過去病史，來急診前4小時吃了20顆 665mg/tab肌力長效錠。4小時[APAP] 145μg/mL, AST/ALT皆正常。
長效型，建議4小時後再追蹤，若越過150治療線則開始治療。
處置流程圖
24小時內single-acute ingestion
若8個小時之內拿到[APAP]，在post-ingestion 4小時再抽血對表。
若8個小時之內無法測出[APAP]，先給loading dose，等到濃度出來後再對表，若低於150 line，則不需要使用NAC，以supportive care為主。
24小時以上、病史不明、有repeated supratherapeutic overdose的可能
抽血 [APAP], AST/ALT, PT, T. bilirubin，在等data時等第一個dose
Magic number “150” acute single dose
中毒劑量：150 mg/kg
Post-ingestion 4小時[APAP] >150 μg/mL，需要治療
IVF NAC loading dose: 150 mg/kg
PO NAC loading dose: 140 mg/kg
總結
在8小時內至少要給NAC 1st dose。8小時之內沒辦法拿到data或吃APAP的時間已超過8小時，應該先給予1st dose。有風險的人(malnutrition)可以更早給。
對於重複過量攝入(RSI)的人，在data出來前也先給NAC 1st dose。
若[APAP]越過300 line視為massive overdose，要將NAC的劑量加倍，就是一直用 2nd bag的劑量。
NAC停藥條件是肝功能恢復正常，用什麼protocol不影響。追蹤時只需要抽AST就好。
Reference
Tintinallis emergency medicine, 9e, Ch190
Goldfrank's Toxicologic Emergencies, 11e
Aslan N, Yildizdas D, Arslan D, Horoz OO, Yilmaz HL, Bilen S. Intravenous Paracetamol Overdose: A Pediatric Case Report. Pediatr Emerg Care. 2019;35(2):e42-e43. doi:10.1097/PEC.0000000000001432
Kirschner RI, Rozier CM, Smith LM, Jacobitz KL. Nomogram line crossing after acetaminophen combination product overdose. Clin Toxicol (Phila). 2016;54(1):40-46.
林口長庚陳賢一醫師 Lecture
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